หลังจากสมเด็จพระเจ้าปราสาททองเสด็จสรรคต เจ้าฟ้าไชยจึงเสด็จขึ้นครองราชสมบัติแห่งกรุงศรึอยุธยาสืบต่อพระราชบิดา แต่สมเด็จพระนารายณ์ไม่ทรงเห็นด้วย จึงส่งคนสอดออกมาคิดราชการด้วยพระศรีสุธรรมราชาผู้เป็นพระเจ้าอา พระเจ้าอาก็กำหนดเข้าไปครั้งเพลาค่ำ สมเด็จพระนารายณ์ก็พาพระราชกัลยาณีหนีออกมาทางประตูตัดสระแก้วไปหาพระเจ้าอา แล้วร่วมกันสุมผู้คนยกเข้ามาในพระราชวัง กุมเอาเจ้าฟ้าไชยไปสำเร็จโทษเสีย ณ วัดโคกพระยา พระศรีสุธรรมราชาจึงได้ราชสมบัติสืบต่อมา
เนื่องจากพระราชกัลยาณีมีสิริโฉมงดงามมาก กล่าวกันว่าแม้นใครได้ยลพระราชกัลยาณีแล้วจะมีเสน่หานั้นเป็นไม่มีเลย ดังนั้น เมื่อพระศรีสุธรรมราชาได้ราชสมบัติแล้วประมาณสองเดือนเศษ ทอดพระเนตรเห็นพระราชกัลยาณีผู้เป็นราชนัดดาทรงพระรูปสิริวิลาศ ก็มีพระทัยเสน่หาผูกพัน ปราศจากลัชชีสมโภค จึงให้หาขึ้นไปบนที่หวังจะร่วมรสสังวาสกับพระราชกัลยาณี พระราชกัลยาณีจึงหนีลงมายังพระตำหนักแล้วบอกเหตุกับพระนม พระนมจึงเชิญพระราชกัลยาณีเข้าไว้ในตู้พระสมุด แล้วหามออกมา แสร้งว่าจะเอาพระสมุดไปยังพระราชวังบวรสถานมงคล นายประตูก็มิได้สงสัยครั้นไปถึงพระราชวังบวรสถานมลคลแล้ว พระราชกัลยาณีก็ออกจากตู้เข้าไปเฝ้าสมเด็จพระนารายณ์ แล้วทรงพระกันแสงทูลเล่าเหตุการณ์ทั้งปวงเกี่ยวกับพระเจ้าอาให้ฟัง สมเด็จพระนารายณ์ได้ทรงฟังดังนั้นก็ทรงโทมนัสน้อยพระทัย ตรัสว่า "พระเจ้าอาก็เหมือนพระบรมราชบิดา... ควรหรือมาเป็นดังนี้ จะละไว้ก็มิได้ ด้วยพระองค์ก่อแล้วจะสานตาม จะเสี่ยงเอาบารมีเป็นที่พึ่ง"
ต่อจากนั้น ก็ตรัสให้หาขุนนางเข้ามาภายในพระราชวัง แล้วจัดแจงแต่งรี้พล สมเด็จพระนารายณ์ฯ เองเสด็จช้างต้นพลายมงคลไอยรา เสด็จไปทางหน้าวัดพลับพลาชัยครั้นสมเด็จพระศรีสุธรรมราชาทราบเหตุจึงจัดทัพเข้าสู้ ได้รบพุ่งกันตั้งแต่ค่ำจนรุ่ง โดยฝ่ายพระนารายณ์มีทหารญี่ปุ่นร่วมด้วยต่อมา ทหารฝ่ายสมเด็จพระนารายณ์ฯ กระทุ้งประตูเข้าไปในวังได้ สมเด็จพระศรีสุธรรมราชาจึงหนีไปยังวังหลัง แต่ถูกจับได้ พระนารายณ์ฯ ก็ให้ประหารเสียที่วัดโคกพระยาตามประเพณี
ครั้นพ้นรัชสมัยของสมเด็จพระนารายณ์ฯ แล้ว พระราชกัลยาณีก็มีบทบาทสำคัญอีก คือเมื่อพระเพทราชาขึ้นครองราชสมบัติ ก็โปรดให้พระราชกัลยาณี (เจ้าฟ้าศรีสุพรรณ) เป็นกรมหลวงโยธาทิพ ดำรงตำแหน่งสมเด็จพระอัครมเหสีฝ่ายขวาข้อนี้ เห็นทีกรมหลวงโยธาทิพจะไม่ร่วมตกลงปลงพระทัยด้วย เพราะเมื่อพระเพทราชาจะเสด็จไปเข้าที่บรรทม ณ พระตำหนักตึกกรมหลวงโยธาทิพ พระนางกลับให้ทูลพระอาการว่าประชวรอยู่ เมื่อเสด็จไปคราวหลังพระนางจึงยินยอม ต่อมาสมเด็จพระอัครมเหสีฝ่ายขวากระหลวงโยธาทิพ ประสูติราชโอรสได้นามว่า เจ้าพระขวัญกล่าวกันว่า ในวันประสูติเจ้าพระขวัญนั้น เป็นอัศจรรย์ด้วยแผ่นดินไหว จึงมีคนนับถือมาก ประกอบกับเป็นพระราชนัดดาของสมเด็จพระนารายณ์ฯ ด้วยเมื่อสมเด็จพระเจ้าลูกเธอเจ้าพระขวัญพระชนม์ครบ 13 พรรษา จึงมีพระราชพิธีโสกันต์ ณ พระที่นั่งสรรเพชญ์มหาปราสาทต่อมา กรมพระราชวังบวร (พระเจ้าเสือ) ทรงพระราชดำริแคลงเจ้าพระขวัญ ด้วยเห็นข้าไทมาก จึงร่วมคิดกับเจ้าฟ้าเพชรคอยทีอยู่เมื่อพระเพทราชาประชวรหนักใกล้สวรรคต จึงให้มหาดเล็กไปทูลเชิญเจ้าพระขวัญ ว่ามีรับสั่งให้ไปเฝ้า เพื่อให้ทรงม้าเทคให้ทอดพระเนตร เจ้าพระขวัญกำลังเสวยผลอุลิตหวานค้างอยู่ เมื่อทราบว่ามีรับสั่งให้หาก็มิได้เสวยต่อไป และซีกซึ่งยังมิได้เสวยนั้นเอาใส่ไว้ในเครื่อง แล้วทูลลาสมเด็จมารดา เสด็จไปเฝ้ากรมพระราชวังบวร ณ พระตำหนักหนองหวาย เมื่อเจ้าพระขวัญไปถึง ก็มีพระบัณฑูรห้ามพระพี่เลี้ยงและข้าไททั้งปวงมิให้เสด็จเข้าไป และให้ปิดประตูกำแพงแก้ว แล้วให้จับเจ้าพระขวัญสำเร็จโทษด้วยท่อนจันทร์ ต่อจากนั้นให้เอาพระศพใส่ถุงแล้วใส่ลงในแม่ขัน ให้ข้าหลวงเอาไปฝังไว้ ณ วัดโคกพระยาพี่เลี้ยงและข้าไททั้งปวงจึงชวนกันร้องไห้ แล้วกลับไปทูลเจ้าฟ้ากรมหลวงโยธาทิพ
เหตุการณ์ตอนนี้ เป็นเรื่องราวของอภินิหาร พระราชพงศาวดารกล่าวว่า สมเด็จพระอัครมเหสี เจ้าฟ้ากรมหลวงโยธาทิพ เมื่อเจ้าพระขวัญทูลลาไปนั้น กำลังเข้าที่บรรทมอยู่ พอเคลิ้มหลับก็ได้ยินพระราชบุตรมาทูลว่า ข้าพเจ้าขอพระราชทานผลอุลิตหวานซีกซึ่งเหลืออยู่นั้นเสวยต่อไป ก็ตกพระทัยตื่นขึ้นมาทันทีทันใดพอดีกับมหาดเล็กมาทูลว่าเจ้าพระขวัญถูกปลงพระชนม์ เจ้าฟ้ากรมหลวงโยธาทิพได้ฟังก็ตกพระทัย ทรงพระกันแสงถึงพระราชบุตร แล้วเสด็จขึ้นไปเฝ้าพระเพทราชา ซึ่งกำลังทรงพระประชวรหนัก พระเพทราชาได้ทรงฟังก็ทรงเศร้าโศกเสียพระทัยอาลัยในพระราชโอรส จึงตรัสเวนราชสมบัติให้แก่เจ้าพระพิไชยสุรินทร์ ราชนิกูล และเสด็จสวรรคตในคืนนั้นเอง แต่เจ้าพระพิไชยสุรินทร์ไม่กล้ารับราชสมบัติ จึงน้อมถวายราชสมบัติแด่ พระเจ้าเสือ
เมื่อพระเจ้าเสือได้ราชสมบัติแล้ว สมเด็จพระอัครมเหสีฝ่ายขวา กรมหลวงโยธาทิพก็ทูลลาออกไปตั้งพระตำหนักอยู่ที่ใกล้พระอารามวัดพุทไธศวรรย์ พร้อมกับกรมหลวงโยธาเทพ สมเด็จพระอัครมเหสีฝ่ายซ้ายของสมเด็จพระเพทราชา สมเด็จพระอัครมเหสี เจ้าฟ้าฯ กรมหลวงโยธาทิพ ได้เสด็จสวรรคต ณ พระตำหนักนั้นเอง พระองค์เสด็จสวรรคต ณ พระตำหนักใกล้วัดพุทไธศวรรย์ ช่วงปี พ.ศ. 2249